李權益 / 2022-04-23
重點

已有六個臨床試驗顯示,標準的COVID-19治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間,降低由輕症轉變成重症的風險,並減少重症死亡率。

根據新冠病毒的致病機理,薑黃素能經由四道防線輔助標準的醫藥治療方式。

新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。薑黃素能阻斷棘蛋白和ACE2的結合。
任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3,薑黃素能抑制GSK-3,因而阻止病毒複製。
細胞激素風暴是重症的根源,薑黃素能經由數種途徑壓制細胞激素風暴。
多重器官衰竭與血栓有密切關聯,薑黃素能抑制凝血酶的活性和生產,防止血栓形成。
引言

COVID-19(新冠肺炎)於2019年12月首次出現在中國武漢。如今,它已擴散到全世界,奪走數百萬人的生命。台灣到目前為止,尚未大爆發。但是從每天確診的人數看來,已是 「山雨欲來風滿樓」。尤其是Omicron變種,使當初研發的疫苗失去預防的能力。即使打了三劑,還是會被感染。雖然症狀大大減輕,傳播力依然不減。在台灣仍有約20%的人沒有完全接踵, 他們將曝露在高風險中。萬一確診,可能演變成重症,甚至死亡。因此,急需有效的藥物來對抗。

2022年4月10日,台灣的疫情指揮中心發覺,COVID-19大爆發已無法避免,立即與輝瑞簽訂70萬人份的口服藥Paxlovid。這款藥物在臨床試驗可以大幅降低由輕中症轉變成重症的風險。 不過,它並非萬靈丹,以下是它的一些缺點:

僅授權給輕中症患者使用[1],因為對重症無效。
必須在症狀出現五天內服用[1],超過即失效。
肝腎嚴重受損的病人不適合[1]。
會與多種藥物交互作用,尤其10類「會出事嚴禁併用」[2a,2b]。
價格仰貴,一人份五天療程需美金七百元。
薑黃素(curcumin)是薑黃的活性成分,廣泛用於印度料理。數以千計的研究報告指出,它對許多種疾病皆有助益。薑黃素也可以對抗病毒感染, 例如A型流感病毒,諾羅病毒,皰疹病毒,肝炎病毒以及導致愛滋病的HIV[3]。愈來愈多的臨床試驗顯示,標準的醫藥治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間, 降低由輕症轉變成重症的風險,並減少重症死亡率(參見薑黃素對COVID-19的功效)。 本文將從新冠病毒的致病機理解釋,薑黃素如何達成這些功效。

COVID-19的致病機理

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圖1. 冠狀病毒的結構。棘蛋白(S)會與人體的ACE2結合,使病毒得以進入細胞。 核衣殼(N)蛋白在病毒複製中至關重要,它需要人體的GSK-3才能正常運作。 【圖像來源: Wikipedia】

新冠病毒的學名叫SARS-CoV-2,與SARS-CoV和MERS-CoV同屬冠狀病毒(圖1)。 2003年SARS-CoV在台灣肆虐;2012年MERS-CoV在中東地區首次爆發。 病毒不能自己複製,它必須進入宿主(例如人類)的細胞才可以大量繁殖。入侵細胞的機制隨病毒種類而異。冠狀病毒必須與人體的ACE2結合才能進入細胞(圖2), 結合力愈強,病毒的感染能力也愈強。ACE2與新冠病毒的結合力比跟SARS-CoV強10至20倍,這解釋了為何COVID-19比2003年流行的SARS更嚴重[4]。

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圖2. 新冠病毒的棘蛋白 (spike protein) 與人體的 ACE2 結合後,會引起一系列的化學反應,使病毒進入細胞。 【圖像來源: 文獻#5】

初生嬰兒的ACE2極少,以後隨年齡逐漸增加,20歲左右達到高峰[6]。 圖3顯示,幼兒住院率只有90歲老人的百分之一。讀者可能認為,幼兒不易得COVID-19重症 是因為缺少ACE2與新冠病毒結合。事實上,ACE2是兩面刃。有了它,會增加病毒感染的風險。缺少它,又容易引起發炎反應[6]。50歲以上長者的ACE2比兒童少[7], 這是老年人容易得重症的原因之一。另一個主要的因素是GSK-3,它是發炎反應的主角[8]。GSK-3隨著年齡一直增加[9]。許多種慢性病皆與過度活躍的GSK-3相關,例如糖尿病 [10]、心臟病 [11]、慢性腎臟病 [12]、阿茲海默症 [13] 和巴金森症 [14]。第三個因素是ADAM17。這個酵素能將細胞膜上的ACE2切成兩半,使它失去正常功能,因而促進發炎反應[4]。 其中一半會在細胞外溶液漂流,稱為「溶解性ACE2」 (soluble ACE2, 簡稱sACE2)。 sACE2能與新冠病毒結合,感染其他細胞[15]。因此,sACE2愈多,病情愈嚴重[4],ADAM17亦隨著年齡一直增加[6]。

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圖3. COVID-19的嚴重性與年齡的相對關係。幼兒住院率(紅色)大約是90歲老人的百分之一。10歲兒童的住院率比兩歲幼兒還低。 【圖像來源: 文獻#6】

在細胞內,病毒會利用本身攜帶的物質以及宿主的資源進行複製,以倍數成長:一個變兩個、兩個變四個、四個變八個....。有些病毒的蛋白質會破壞宿主細胞膜, 病毒就可以出來感染其他宿主細胞。有些病毒則利用出芽的方式脫離。病毒進入宿主後,將受到免疫系統的攻擊,部分或全部會被消滅。因此,病毒的數量到達某程度後,可能降低。 新冠病毒的數量大約在感染後5至10天到達高峰。輕中症患者到達高峰後即逐漸下降,重症患者卻居高不下,但也僅持續小幅增加(圖4)。 請特別注意,雖然病毒數量不再顯著上升,病情卻可能愈來愈嚴重。 可見COVID-19的嚴重性與病毒數量並沒有直接的關聯。臨床研究已經證實,促炎性細胞激素的多寡決定COVID-19的嚴重性[16]。

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圖4. 感染後病毒數量隨時間的變化。 【根據文獻#17和#18】

細胞激素(cytokines,亦稱細胞因子)是免疫系統釋放出的一群蛋白質。它們可以分成兩大類:(一)抑制發炎反應的抗炎性細胞激素,(二)刺激發炎反應的促炎性細胞激素。在正常情況下, 這些細胞激素共同來消滅病毒。但促炎性細胞激素對身體有害,若過度增加,將可能引起「細胞激素風暴」(cytokine storm,亦稱免疫風暴)。 臨床研究發現,細胞激素風暴是 COVID-19 [19]、SARS [20]和 MERS [21]的主要死因。

新冠病毒最早侵襲肺細胞,因為它具有相當多的 ACE2,而且最容易接觸到新冠病毒。細胞激素會在體內到處流竄。當風暴發生時,各種器官皆可能受到侵襲。 COVID-19的患者最後大多死於多重器官衰竭。血栓在這過程扮演相當重要的角色 [22,23]。其發生率在COVID-19確診者大約是22%,在住進加護病房的重症者高達43% [24]。

了解新冠病毒的致病機理,我們就知道應該如何對付。讀者或許已看出,抵擋新冠病毒最好能構築四道防線:(一)阻止病毒侵入細胞,(二)抑制病毒在細胞內複製,(三)避免細胞激素風暴, (四)防止血栓形成。目前的醫藥大多僅針對其中之一,非常神奇地,薑黃素在這四道防線皆有輔助的效果。

第一道防線: 阻止病毒侵入細胞

疫苗的基本原理是產生針對某抗原(例如新冠病毒的棘蛋白)的抗體,日後若含有這抗原的病毒或細菌入侵,在尚未進入細胞時,抗體就能與它結合,啟動免疫反應將之消滅。 單株抗體的作用原理與此類似,主要差異在於,疫苗刺激免疫系統產生抗體,單株抗體則由人工在體外製造。這兩種有一個共同缺點:如果抗原產生突變,針對它的抗體就可能失效。 例如Regeneron的單株抗體係針對早期的新冠病毒研發,在2020年10月救了川普總統一命[25]。這個單株抗體對目前流行的Omicron已經無效[26]。

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圖5. 薑黃素 (curcumin) 能阻斷棘蛋白(S Protein)和ACE2的結合。左圖: S Protein和ACE2結合的電腦模型。 右圖: S Protein, ACE2和薑黃素在結合區的放大圖。 【圖像改自: 文獻#27】

前面提到,新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。因此,只要能阻斷棘蛋白和ACE2結合,就可以防止新冠病毒入侵。令人鼓舞地, 已經有三種保健食品具有這項功能:薑黃素[28,29],綠茶素(EGCG)[30-32]和鳳梨酵素(Bromelain)[33]。薑黃素能與個別的棘蛋白或ACE2結合,亦能與棘蛋白和ACE2 共同形成一個複合體(圖5)。不論哪種方式,皆有助於防止病毒入侵。更重要的是,薑黃素與ACE2的結合不受病毒影響。不管棘蛋白如何突變,薑黃素的效力都一樣。

第二道防線: 抑制病毒複製

病毒複製需要數種它本身攜帶的物質,例如蛋白酶、RNA聚合酶和N蛋白。只要破壞其中一種的功能,就可以抑制病毒複製。Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑, 瑞德西韋(Remdesivir)作用於蛋白酶和RNA聚合酶[34],N蛋白需要GSK-3才能正常運作[35,36]。不只新冠病毒,任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3[37,38]。 所以體內的GSK-3若過度活躍,例如慢性病老人,就更促進冠狀病毒複製。本來,病毒入侵會激活GSK-3,產生細胞激素來消滅病毒。但是冠狀病毒卻利用GSK-3來加速複製, 進而激活更多的GSK-3,導致惡性循環,使某些患者在一夕之間由輕症變為重症。對人類來說,這是一場惡夢。但是對於病毒,卻是進化的一大步。

薑黃素是強而有效的GSK-3抑制劑[39]。體外的實驗證實,薑黃素能夠抑制新冠病毒的複製[29]。這項功能「放諸四海而皆準」,不但適用於任何新冠病毒的變種, 即使2003年的SARS或2012年的MERS捲土重來,薑黃素的效力仍然不變,因為它作用的對象是人體的GSK-3,不是病毒的蛋白酶、RNA聚合酶或N蛋白。

第三道防線: 避免細胞激素風暴

當COVID-19演變成重症時,抑制病毒複製已不是重點,細胞激素風暴所引起的全身性發炎更難纏。目前對付重症最常用的藥物是Dexamethasone[25]。它是一種糖皮質激素(glucocorticoid), 屬於類固醇。基本上,促炎性細胞激素的生產由NF-κB調控。糖皮質激素與其受體結合後,會抑制NF-κB的活性,因而阻止促炎性細胞激素的生產[40]。 臨床試驗的結果,Dexamethasone的確能降低重症患者死亡的風險,從41.4%降至29.3%[41]。這個結果並不理想。Dexamethasone的副作用很強,用人體能承受的劑量 或許還無法應付源源不絕的促炎性細胞激素。

NF-κB也受兩種重要的酵素調控:GSK-3和p38 MAPK[42]。這兩種酵素被活化後,可以作用於NF-κB,產生促炎性細胞激素。薑黃素不但能抑制GSK-3,也能抑制p38 MAPK[43,44], 所以薑黃素具有抗發炎的功能。這一項功能已經能夠讓薑黃素減弱細胞激素風暴,何況薑黃素還有其他功能。 GSK-3和p38 MAPK不會無緣無故被活化,一定還有更上游的源頭。過去兩年來,科學家努力研究的結果,對這源頭已經有相當深入的了解,ACE2扮演極為關鍵性的角色。非常幸運地, 薑黃素可以直接作用於促炎性細胞激素的源頭。細節請看《How Curcumin Suppresses Cytokine Storm in COVID-19》(尚未完成)。

第四道防線: 防止血栓形成

COVID-19的重症患者最後大多死於多重器官衰竭。即使挺過重症,出院時好幾個器官皆已受損,尤其是微血管豐富的部位[45]。 促炎性細胞激素會引起血栓[23,46,47],通常很小,但足以阻礙血液在微血管內的流動,因而破壞器官的正常運作。 薑黃素能經由壓制細胞激素風暴間接防止血栓形成。此外,血栓的形成需要凝血酶 (Thrombin),薑黃素可以抑制凝血酶的活性和生產[48],直接防止血栓形成。

服用指引

薑黃素最大的缺點在於它的生物利用度非常低,意思是它不容易被人體吸收,所服用的薑黃素大部分會被浪費掉。印度人天天吃薑黃(Turmeric),裡面所含的薑黃素不到5%, 真正被吸收的非常有限。因此印度人還是很容易感染COVID-19。有兩種方式能夠大幅提高薑黃素的生物利用度。 一種是與胡椒鹼(piperine)一起服用。另外一種是將薑黃素放進容易被身體吸收的微脂,稱為微粒薑黃素(英文:nanocurcumin)。 胡椒薑黃素可以提高大約二十倍,這個方式沒有改進的空間。微粒薑黃素可以改變微脂的成分來提高吸收率[49]。早期的微粒薑黃素只能提高數十倍,Omax公司最近研發出的 BioCurc®高達400倍[50]。有關薑黃素的各種商品和服用劑量,請參考《薑黃素:長壽的仙丹》。
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